编者按：以一代TKI为基础的联合治疗是携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者重要的治疗策略。与血管靶向治疗的联合虽然可以提高患者的PFS，但去年ASCO公布的数据显示，这种PFS的获益并未转化为OS的获益。既往研究显示，与化疗联合同样显示出较好的疗效及可控的安全性。近期发表Journal of Clinical Oncology杂志的一项研究，针对携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC，分析了吉非替尼单药或联合培美曲塞+卡铂的疗效及安全性，为靶向联合化疗又增添了新的证据。《肿瘤瞭望》对研究内容进行编译，以飨读者。
研究背景
一代EGFR-TKIs是携带EGFR敏感突变患者的标准治疗之一，但中位约10个月的PFS后，患者可因耐药而导致治疗失败。联合治疗是延迟耐药的常见治疗策略。在II期NEJ005研究中，吉非替尼联合培美曲塞联合卡铂不仅可以给患者带来PFS的获益，还可以带来OS的获益。为了验证这一结论，我们进行了该III期临床研究。
研究方法
这是一项开放标签的随机III期临床研究，携带EGFR敏感突变(包括非经典突变)的初治患者入组研究。患者PS评分要求在0-2分之间。符合入组标准的患者按照PS评分(0,1 vs 2)及突变类型(19 vs 18或21)进行分层后，按1:1的比例接受吉非替尼单药(单药组, 250 mg, 口服, 每日一次)或联合培美曲塞(联合组, 500 mg/m2)及卡铂(AUC=5)治疗。化疗每21天为一个治疗周期，4周期化疗后允许进行培美曲塞的维持治疗，疗效评估每2月进行一次。研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点为OS、安全性、客观反应及生活质量。
主要研究结果
从8月至8月，研究共入组350例患者，其中单药组和联合组分别入组176例和174例患者。两组患者的临床病理信息均衡可比。研究的中位随访时间为17个月。患者入组流程见图1。
图1. 患者入组流程图1、治疗信息：联合治疗组分别有80%、8%、3%和7%的患者完成了4周期、3周期、2周期和1周期的培美曲塞+卡铂治疗。在最初的4周期治疗中，13%的患者需要剂量降低，其中9%的患者是因为不良反应。22%的患者存在至少1天的治疗延迟，中位延迟时间为4.5天。79%的患者接受了中位11个周期的培美曲塞维持治疗，其中13%的患者在维持治疗过程中存在剂量调整，49%的患者存在给药时间的延迟，中位延迟时间为10天。联合治疗组中，吉非替尼单药的中位治疗时间为327天，22%的患者存在给药剂量延迟，中位延迟时间为7天，其中24%的患者因不良反应导致给药时间延迟。而在单药治疗组中，吉非替尼的中位应用时间为260天，29%的患者存在给药剂量延迟，中位延迟时间为5天，其中63%的患者因不良反应导致给药时间延迟。2、ORR：单药组分别有0.6%、61.9%、22.2%和6.8%的患者疗效评估为CR、PR、SD及PD，而这一比例在联合治疗组分别为2.9%、72.4%、12.6%和5.2%。联合治疗组显示了更好的ORR(75.3% vs. 62.5%, P=0.01)，中位缓解深度同样在联合治疗组更优(-56.4% vs. 43.5%, P=0.002)。两组之间的瀑布图如图2。
图2. 单药治疗组和联合治疗组的瀑布图3、PFS：联合组和单药组分别有99例和138例患者出现疾病进展。在联合治疗组，21例患者出现症状恶化，1例患者观察到PD前死亡，1例患者出现失访；在单药组，22例患者出现症状恶化，1例患者在观察到PD前死亡，1例患者失访。联合治疗组和单药组的PFS分别为16.0个月(95% CI: 95% CI: 13.5-18.5个月)和8.0个月(95% CI: 7.0-9.0个月, HR=0.51, 95% CI: 0.39-0.66, P＜0.01)(图2)。在所有亚组中，均是联合治疗组效果更优(图3)。联合组和单药组分别有66例和106例患者出现第二次疾病进展(PFS2)，两组PFS2的时间分别为23.0个月(95% CI: 19.3-26.8个月)和14.0个月(95% CI: 12-16个月, HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.92; P＜0.001)。
图2. 两组的PFS
图3. 亚组分析结果4、OS：联合组和单药组分别有42例和80例患者出现死亡事件。联合治疗组和单药组的OS分别为未达到(95% CI: 不可计算)和17.0个月(95% CI: 13.5-20.5个月, HR=0.45, 95% CI: 0.31-0.65; P＜0.001)(图4)。两组18个月的生存率分别为74.3% (95% CI: 66%-80.9%)和48.7%(95% CI: 39.8%-57.1%)。
图4. 两组之间的OS5、安全性：联合治疗组和单药组3°及以上不良反应发生率分别为75.0%和49.4%，差异具有统计学意义。与临床相关的严重不良反应发生率为50.6%和25.3%，差异同样具有统计学意义。联合组3°及以上最常见不良反应分别为高血压(26%)、低钠血症(24%)和贫血(19%)；单药组最常见3°及以上最常见不良反应分别为高血压(24%)、低钠血症(16%)和腹泻(9%)。
结论
针对携带EGFR敏感突变的患者，在一代TKI的基础上联合培美曲塞+卡铂的化疗可以给患者带来生存获益，可分别将疾病的进展风险和死亡风险降低49%和55%。3°及以上不良反应发生率约翻倍，但安全性可控。
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