作者简介
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型。多项Ⅲ期临床研究已经证实，一、二、三代EGFR-TKI可以给EGFR突变晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。但是，对于接受靶向药物治疗的晚期NSCLC患者会不可避免地出现耐药情况，其中约50%的患者会出现EGFR T790M突变。尽管在免疫治疗的蓬勃发展的今天，但对于EGFR突变的 晚期NSCLC患者是否可以从免疫治疗中获益尚无定论。
PD-1/PD-L1治疗EGFR突变晚期NSCLC患者失败的证据
目前，EGFR突变的晚期 NSCLC 患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效报道多数来自于大型Ⅲ期临床试验的亚组分析结果和荟萃分析结果。
（1）Checkmate-057
该研究是一项随机双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评价二线使用Nivolumab和多西他赛单药治疗晚期非鳞NSCLC患者的效果差异。该研究纳入了82例既往接受过EGFR-TKI或含铂两药方案治疗进展的EGFR突变晚期非鳞 NSCLC 患者，亚组分析结果显示，该类型患者无法从抗 PD-1抑制剂中获益。
（2）Keynote-010
该研究为一项Ⅱ/Ⅲ期的临床研究，旨在评价帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和多西他赛在二线治疗晚期PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的NSCLC的疗效。同样在亚组分析中显示，86例EGFR突变晚期NSCLC 患者无法从免疫治疗中获得总生存优势（HR=0.88，95%CI：0.45-1.70）。
（3）OAK
该研究为一项随机双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-L1单抗Atezolizumab和多西他赛用于经治的局部晚期或晚期NSCLC的疗效和安全性。本研究主要纳入一线/二线治疗后进展的ⅢB-Ⅳ期 NSCLC患者，研究结果显示，接受Atezolizumab治疗患者的总生存时间明显长于接受多西他赛治疗的患者（P=0.0003）；但是，本研究入组的85例EGFR 突变 NSCLC 患者，接受Atezolizumab治疗与接受多西他赛治疗患者的疗效比较，差异无统计学意义（HR=1.24，95%CI：0.71-2.18）。
（4）A Retrospective Analysis
AACR报告了美国麻省总医院对22 例EGFR突变NSCLC患者和6例ALK融合的NSCLC患者，所有患者既往均接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，结果显示：EGFR/ALK阳性患者接受免疫治疗的ORR为3.6%（1/28），明显低于 EGFR/ALK 阴性患者的 23.3%（7/30）。（不幸的是出现治疗反应的患者在4周后再次复查影像学时，出现病情进展）
（5）两项MATA分析
该MATA分析汇总了Check Mate 057、KEYNOTE-010和 POPLAR 研究，旨在评估免疫检查点抑制剂二线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。试验中EGFR突变的NSCLC患者共186例，研究结果显示，与多西他赛相比，在EGFR突变的患者中，接受免疫检查点抑制剂治疗患者的并没有改善OS，差异也无统计学意义（HR=1.05，95% CI：0.70-1.55，P＜0.81）。
该MATA分析汇总了Check Mate 017、Check Mate 057、Keynote 010、OAK和POPLAR等五项研究，对271例EGFR突变的NSCLC的患者进行亚组分析，结果发现这部分患者也不能从免疫治疗中获益。
肿瘤学家对EGFR突变NSCLC患者免疫治疗效果不佳的原因进行分析，公认的原因为：EGFR突变NSCLC患者的免疫微环境属于对免疫治疗效果不佳的免疫沙漠型或免疫豁免型。然而从PD-L1的表达水平解释疗效不佳的原因，尚需进一步验证。
免疫联合靶向
（6）Check mate 012
该研究是一项Ⅰ期临床研究，旨在探索Nivolumab联合不同药物（如厄洛替尼、贝伐珠单抗、Ipilimumab或含铂双药）化疗治疗晚期NSCLC患者的效果；其中Nivolumab联合厄洛替尼组纳入了20例既往EGFR-TKI治疗后耐药的晚期NSCLC患者和1例未经EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，研究结果显示，入组人群的治疗效果良好，患者的中位无病生存时间为 5.1个月（95% CI：2.3-12.1），中位总生存时间为18.7个月（95%CI：7.3-尚未到达）；而且整体耐受性可。该结果为一代 EGFR-TKI耐药后患者的治疗提供了新的思路；但是由于该研究入组病例数偏少，因而研究结果尚无法推广并应用于临床实践。
（7）TATTON
该研究旨在探索奥希替尼联合selumetinib、savolitinib或Durvalumab治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的最佳剂量和安全性。该研究中期发现，联合治疗组患者间质性肺炎的发生率明显升高，因此，该研究结论指出奥希替尼联Durvalumab的方案不可行。
（8）CAURAL（NCT02454933）
该研究是一项关于奥希替尼单药对比奥希替尼联合Durvalumab治疗EGFR-TKI治疗后进展T790m阳性患者疗效的Ⅲ期随机对照临床研究。但是，该研究因为Totton中奥希替尼联合Durvalumab治疗组中间质性肺炎发生率高，提前关组。最终入组了29 例EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，接受奥希替尼联合Durvalumab治疗的EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者的ORR低于接受奥希替尼单药治疗的患者（64% vs 80%）。
尽管PD-1/PD-L1单抗在上述试验中皆以失败告终，那是不是就以为这免疫治疗在EGFR突变的患者人群中，就没有一席之地呢？因篇幅有限，持续更新中。
